A Casa de Santiago foi mandada erigir por João Santiago de Carvalho para sua residência, na última década do século XIX. Na altura era denominada por "Quinta de Villa Franca", numa alusão ao local em que se encontra. Trata-se de uma casa ao gosto romântico da época, que se carateriza pelo revivalismo e ecletismo, misturando elementos de vários estilos desde o medieval, passando pelo renascimento e barroco. O edifício foi projetado pelo veneziano Nicola Bigaglia, radicado em Portugal desde a década de 1880. Na obra, embora tenha integrado aspetos neo-medievais por exigência do encomendador, este arquiteto adopta um tom genérico neo-renascentista que caraterizou as suas obras posteriores. A diversidade de elementos estruturais e decorativos, a sua expressividade e o seu simbolismo num contexto epocal tão caraterístico, tornam esta casa um interessante elemento de estudo, o que justifica a sua musealização pela Câmara Municipal de Matosinhos, que a adquiriu em 1968.
A recuperação e a adaptação do edifício foram realizadas sob a direcção do Arq. Fernando Távora na década de noventa. O Museu foi inaugurado em 1996.
Em 2007, contudo, foi necessário encerrar temporariamente o museu. O espaço tornara-se exíguo para a sua intensa programação e para os seus cerca de 12.000 visitantes/ano; por outro lado, o próprio edifício começava a ressentir-se da sua grande utilização. Havia que recuperar, reabilitar e repensar o museu. Para tal foi desenvolvido um projeto arquitectónico da autoria das arquitetas municipais Graça Diogo e Ana Crista, com proposta museológica da equipa do Museu e trabalhos de conservação e restauro desenvolvidos pela empresa “Oficinas Santa-Bárbara”.